วัดมหาพฤฒารามเป็นพระอารามหลวงชั้นตรี ชนิด วรวิหาร มีความเกี่ยวพันกับพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 4 อย่างมาก อย่างไรก็ตาม วัดนี้ไม่ใช่วัดที่ทรงสถาปนาขึ้นใหม่ แต่ทรงโปรดให้บูรณะจากวัดเดิมที่มีมาก่อนการสร้างกรุงรัตนโกสินทร์ ชื่อ วัดท่าเกวียน
เนื่องจากสมัยนั้น พื้นที่รอบบริเวณวัดเป็นทุ่งโล่งที่เรียกว่า ทุ่งวัวลำพอง ซึ่งเป็นบริเวณที่ขบวนเกวียนจากหัวเมืองแวะพักก่อนเข้าไปค้าขายในเมือง ต่อมาจึงได้เปลี่ยนชื่อเป็น วัดตะเคียน สันนิษฐานว่าเปลี่ยนชื่อมาเนื่องจากมีต้นตะเคียนขึ้นกันอยู่หนาแน่นรอบบริเวณวัดซึ่งมีอาณาบริเวณมากกว่า 10 ไร่
ในปลายรัชกาลที่ 3 พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 4 สมัยที่ยังทรงผนวชเป็น พระวชิรญาณภิกขุ มีความคุ้นเคยกับเจ้าอาวาสของวัดตะเคียน คือ พระอธิการแก้ว ซึ่งเป็นพระภิกษุชราอายุกว่าร้อยปีที่ทรงเคารพศรัทธามาก จึงเสด็จไปประทับจำวัดตะเคียนอยู่บ่อยครั้ง
พระอธิการแก้วผู้นี้ถวายคำพยากรณ์ว่าพระองค์จะได้ขึ้นครองราชย์ จึงรับสั่งกับพระอธิการแก้ว หากคำพยากรณ์เป็นจริง จะทรงสถาปนาวัดตะเคียนถวายให้เป็นวัดใหม่ เมื่อเสด็จขึ้นครองราชย์ในปี 2397 ก็โปรดเกล้าพระราชทานสมณศักดิ์พระอธิการแก้วเป็นพระราชาคณะในราชทินนามว่า พระมหาพฤฒาจารย์ แปลว่า พระอาจารย์ผู้เฒ่า และโปรดให้สร้างพระอารามขึ้นใหม่ พระราชทานนามว่า วัดมหาพฤฒาราม หมายถึง อารามที่สถิตของพระอาจารย์ผู้เฒ่า
สถาปัตยกรรมและศิลปวัตถุของวัดมหาพฤฒาราม จึงเป็นงานศิลปะพระราชนิยมในรัชกาลที่ 4 อาทิ พระอุโบสถ และ วิหารพระพุทธไสยาสน์ ซึ่งสร้างตามแบบไทยประเพณี มีช่อฟ้า ใบระกา หางหงส์ หลังคาประดับกระเบื้องเคลือบสี และตัววิหารมีลักษณะสูงตอบ ทรงโปรดให้สร้างพระปรางค์ 4 องค์ ด้วยมีพระราชประสงค์อุทิศถวายแด่อดีตพระพุทธเจ้าทั้ง 4 พระองค์ในภัทรกัป โดยมีสถาปัตยกรรมคล้ายกับพระเมรุทิศ วัดไชยวัฒนาราม อยุธยา องค์พระปรางค์ทั้ง 4 ทาสีขาว ตั้งอยู่ระหว่างพระอุโบสถกับวิหาร
งานศิลปกรรมชิ้นสำคัญ คือ ลวดลายแกะสลักที่หน้าบันของพระอุโบสถ เป็นรูปตราพระราชลัญจกรประจำรัชกาลที่ 4 คือ รูปพระมหามงกุฎ วางอยู่บนแว่นฟ้า 2 ชั้น ภายในวิมานบุษบก แล้ววิมานบุษบกนั้น ตั้งอยู่บนหลังของช้างสามเศียร
ส่วนบานประตูหน้าต่างของพระอุโบสถ แกะสลักไม้เป็นภาพวัวเทียมเกวียน ซึ่งเป็นที่มาของชื่อเดิมของวัด มีรูปช้างบนบานประตูพระอุโบสถเป็นสัญลักษณ์ของความมีอายุยืน ซึ่งหมายถึงพระอธิการแก้ว อดีตเจ้าอาวาสของวัด ส่วนบนสุดของบานประตูทำเป็นรูปภาพเทพยดากำลังทูลพาน 2 ชั้น แล้วมีพระมหามงกุฎวางอยู่ข้างบน ซึ่งหมายถึงองค์รัชกาลที่ 4 ตามพระนามเดิมคือ สมเด็จเจ้าฟ้ามงกุฎ
นอกจากนี้ ภาพจิตรกรรมฝาผนัง ก็มีความสนใจอย่างยิ่ง ด้วยเป็นงานศิลปะที่เปลี่ยนขนบการเขียนไป ซึ่งไม่ได้เขียนเรื่องราวชาดกในพุทธประวัติ ภาพอดีตของพระพุทธเจ้า หรือเรื่องไตรภูมิ แต่ได้หยิบยกเอาคติของพุทธศาสนาแบบลังกา ซึ่งเป็นคติที่พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงสถาปนาธรรมยุติกนิกาย
ภาพเขียนฝาผนังในพระอุโบสถเป็นเรื่องธุดงควัตร 13 คือวัตรปฏิบัติของพระธุดงค์ โดยการเขียนภาพได้รับอิทธิพลแบบตะวันตก ซึ่งได้นำเทคนิคเขียนภาพแนว 3 มิติเข้ามาใช้ กล่าวคือ มีภาพวิวทิวทัศน์ต่างๆ เป็นฉากหลัง มีการจัดองค์ประกอบภาพให้เห็นความตื้นลึกเหมือนจริงตามธรรมชาติ รวมทั้งมีภาพอาคารตามสถาปัตยกรรมแบบตะวันตกอยู่ในภาพด้วย อาจเรียกได้ว่า ภาพจิตรกรรมฝาผนังในพระอุโบสถวัดมหาพฤฒารามเป็นสกุลช่างเดียวกับพระอาจารย์อิน หรือขรัวอินโข่ง